Síntomas y signos de alerta

La hipoacusia (ósea y conductiva) se observa en todos los pacientes afectados por alfa-manosidosis: el deterioro de la audición se debe sobre todo al daño neurosensorial, pero dado que puede ser debido a infecciones tempranas del oído, representa una mezcla de componentes conductivos y neurosensoriales.¹

La hipoacusia es una manifestación temprana e importante de la alfa-manosidosis: especialmente cuando está relacionada con dificultades cognitivas o de aprendizaje, con o sin rasgos dismórficos. Debe dar lugar a un posible diagnóstico de enfermedad de almacenamiento lisosomal, en particular de alfa-manosidosis, como sugirieron Lehalle y sus colegas en 2019.²

Los autores registraron casos de 7 pacientes remitidos a genetistas clínicos por pérdida de audición sindrómica y deterioro cognitivo moderado, que fueron diagnosticados de alfa-manosidosis.²

Las conclusiones de este estudio ponen de relieve que el diagnóstico clínico de la alfa-manosidosis puede ser muy complicado, y que probablemente sea una causa rara infradiagnosticada de pérdida auditiva sindrómica. La secuenciación del exoma puede contribuir significativamente al diagnóstico precoz de estos fenotipos leves inespecíficos, con ventajas para el tratamiento y la gestión.²

Las personas con alfa-manosidosis padecen infecciones frecuentes.¹

Entre otros síntomas, los primeros diez años de vida de los pacientes con alfa-manosidosis se caracterizan por las frecuentes infecciones recurrentes, especialmente: ²

• infecciones de las vías respiratorias superiores;
• infecciones pulmonares;
• infecciones de otitis media aguda/grave.

El número de infecciones disminuye en la segunda y tercera década, cuando la ataxia, la disminución del equilibrio y la alteración de la marcha, los rasgos faciales toscos y la debilidad muscular se convierten en manifestaciones clínicas más notorias.²

En un análisis cuantitativo, se identificó a 111 pacientes y se evaluó en un 53,1 % la frecuencia relativa de las infecciones de las vías respiratorias en la población total del estudio con alfa-manosidosis.³

El deterioro cognitivo es una de las manifestaciones más comunes de la alfa-manosidosis.¹

En cuanto la edad de los pacientes permite medir su cociente intelectual (CI), la mayoría muestra un grado de retraso mental.² Los pacientes con alfa-manosidosis presentan un rápido empeoramiento de la función cognitiva durante los veinte primeros años de vida.³

En un estudio de evolución clínica de la manosidosis realizado en 8 pacientes (que tenían entre 6 meses y 3 años de edad cuando comenzaron los síntomas), el primer síntoma solía ser un retraso en el habla o de las funciones motoras o mentales, acompañado a menudo de infecciones recurrentes.⁴

En cuanto a los trastornos del habla, algunos pacientes son mudos, otros emiten monosílabos o bisílabos y otros hablan correctamente pero no en consonancia con su edad.⁵

En un estudio de 2015, los autores indicaron que la discapacidad intelectual es una manifestación constante en pacientes con alfa-manosidosis, pero es muy variable: en un cohorte de 35 pacientes con edades comprendidas entre los 6 y los 35 años, el CI oscilaba entre 30 y 81.⁶

Además, la alfa-manosidosis está relacionada con un mayor riesgo de los síntomas psiquiátricos, que afectan al 25 % de los pacientes: aparecen por primera vez entre el final de la pubertad y el comienzo de la adolescencia.⁵ La mayoría de los episodios suelen tener una duración limitada, entre 3 y 12 semanas, y pueden ser recurrentes. Los síntomas habituales son: ⁵

• confusión;
• alucinaciones;
• ansiedad;
• depresión.

La alfa-manosidosis se caracteriza por una inmunodeficiencia grave y los pacientes son propensos a padecer infecciones víricas, micobacterianas y bacterianas.¹

En la alfa-manosidosis, hay mayores niveles de oligosacáridos en el plasma. Los oligománosidos con cinco y seis residuos de manosa se unen a los receptores de la interleucina-2 (IL-2), que pueden activar las células T, B y NK, dificultando las respuestas dependientes de la IL-2. Por lo tanto, se puede deducir que el bloqueo de este receptor es el mecanismo que causa la inmunodeficiencia observada en la manosidosis.²

Gráfico del texto ref 1.

También se hallaron indicios de una fagocitosis reducida y una quimiotaxis leucocitaria alterada en pacientes con alfa-manosidosis.²

Las anomalías óseas son una de las manifestaciones más comunes de la alfa-manosidosis.^1,2

En los pacientes con alfa-manosidosis, los problemas óseos comprenden desde osteopenia asintomática a lesiones focales líticas o escleróticas y osteonecrosis. El 90 % de los pacientes diagnosticados con alfa-manosidosis  presenta signos clínicos o radiográficos de disostosis múltiple entre leve y moderada.³

Las radiografías convencionales pueden revelar el engrosamiento de la bóveda craneal; la configuración ovoide, el aplanamiento y la deformación en forma de gancho de los cuerpos vertebrales; la hipoplasia de las porciones inferiores del ilion ; y la leve expansión de los huesos tubulares cortos de las manos. El genu valgo es un trastorno común y contribuye a la alteración de la marcha.³

Las anomalías más frecuentes son la escoliosis y la deformación del esternón. ⁴ Con el tiempo, desde la segunda a la cuarta década de vida, los pacientes pueden desarrollar una poliartropatía destructiva, especialmente coxartrosis, pero también gonartrosis, que a menudo son tan graves que requieren correcciones ortopédicas. También se han descrito la luxación bilateral de la rótula y la hipertrofia sinovial grave, junto con la articulación de Charcot y la necrosis avascular bilateral de cadera y codo.⁴

En un ensayo prospectivo multicéntrico y multinacional, el sistema musculoesquelético mostró manifestaciones anómalas típicas de esta enfermedad, como macrocefalia, contracturas, escoliosis, genu valgo, displasia de cadera y deformidades de los pies. En el grupo de edad más joven (menos de 18 años), el 62 % de los pacientes sufrió manifestaciones anómalas en el sistema musculoesquelético. En los pacientes mayores, se observaron signos y síntomas patológicos del sistema musculoesquelético en una proporción incluso mayor que en el grupo más joven: en esta población, el 92 % de los pacientes presentaba manifestaciones anómalas en el sistema musculoesquelético al comienzo. Al cabo de dos años, el porcentaje ascendía al 94 %. ²