Características clínicas de la Alfa-Manosidosis

En los pacientes con alfa-manosidosis, la primera década de vida se caracteriza por frecuentes infecciones recurrentes:²

• infecciones de las vías respiratorias superiores;
• infecciones pulmonares;
• infecciones de otitis media aguda/grave.

El número de infecciones disminuye en la segunda y tercera década, cuando la ataxia, la disminución del equilibrio y la alteración de la marcha, la tosquedad facial y la debilidad muscular se convierten en manifestaciones clínicas más notorias.²
Como confirmación de la relevancia de las infecciones recurrentes en la presentación clínica de la Alfa-manosidosis, en un análisis cuantitativo sobre 111 pacientes que padecían Alfa-manosidosis, la frecuencia relativa de las infecciones del tracto respiratorio en la población total del estudio fue de un 53,1 %.³

Varios rasgos faciales son característicos de la Alfa-Manosidosis. Los rasgos faciales suelen ser sutiles, hasta el punto de pasar desapercibidos al ojo no experimentado.⁴ No obstante, independientemente de la raza y la herencia genética, todos los pacientes presentan un grado de rasgos similares al síndrome de Hurler. La cabeza suele ser grande y con una frente prominente, cejas redondeadas, puente nasal plano, macroglosia, dientes muy separados y prognatismo. Los pacientes suelen tener el cuello corto.⁵ En función de la gravedad, algunos desarrollan hidrocefalia en el primer año de vida. ⁵

Anomalías óseas es uno de los principales rasgos de los pacientes con Alfa-Manosidosis. ¹ Entre las enfermedades óseas se encuentran la osteopenia asintomática, las lesiones focales líticas o escleróticas y la osteonecrosis.⁴ El 90 % de los pacientes presentan signos clínicos o radiográficos de disostosis múltiple de leve a moderada. Las radiografías convencionales pueden revelar el engrosamiento de la bóveda craneal; la configuración ovoide, el aplanamiento y la deformación en forma de gancho de los cuerpos vertebrales; la hipoplasia de las porciones inferiores del ilion; y la leve expansión de los huesos tubulares cortos de las manos.⁴ Las anomalías más frecuentes son la escoliosis y la deformación del esternón, que ya aparecen en el nacimiento. ⁵ El genu valgo es un trastorno común y contribuye a la alteración de la marcha. Al igual que la complicación que se produce en la enfermedad de Gaucher, el genu valgo puede tratarse con artrodesis epifisaria en la niñez antes de que se cierre la alineación epifisaria de la rodilla.^4,5

Con el tiempo, los supervivientes a largo plazo de la enfermedad, entre la segunda y cuarta década de vida, pueden desarrollar poliartropatía destructiva, especialmente coxartrosis y gonartrosis. Muchas de las anomalías óseas son tan graves que requieren correcciones ortopédicas.⁵

En el estudio longitudinal de historia natural, se detectó que el 62 % de los pacientes de <18 años y el 92 % de los pacientes de ≥18 años padecía anomalías óseas, como contracturas articulares, escoliosis, genu valgo y displasia de cadera.¹

La mayoría de las personas padecerán hipoacusia no progresiva que aparecerá en la primera infancia.⁴ De hecho, parece inevitable la aparición de hipoacusia neurosensorial de moderada a grave.⁵ En muchos, si no la mayoría de los individuos, la hipoacusia es parcialmente conductiva y parcialmente neurosensorial.⁴ El déficit auditivo se ve regularmente agravado por la otitis o la acumulación de líquido en el oído medio, lo que añade un componente mecánico a la deficiencia auditiva.⁵ Si no se trata en la infancia, la hipoacusia contribuirá a la aparición de trastornos del habla y de la función mental. ⁴

En un estudio de historia natural que evaluaba los parámetros clínicos e indirectos de 43 pacientes de alfa-manosidosis, el 100 % de los pacientes mayores de 3 años presentaba una hipoacusia significativa y tenía que llevar audífonos.¹

Se consideran comunes la hipermetropía, la miopía o un ligero estrabismo. Los cambios lenticulares, las opacidades superficiales de la córnea y los discos borrosos no son habituales, pero sí se han notificado.⁵ La mayoría de los trastornos oftalmológicos pueden corregirse.⁴

Los pacientes de alfa-manosidosis muestran una rápida disminución de la función cognitiva durante las dos primeras décadas de vida.⁶ El desarrollo psicomotor temprano podría parecer normal, pero la discapacidad intelectual está presente en todos los individuos. Las personas en las que se manifiesta la enfermedad en la edad adulta suelen presentar una discapacidad intelectual leve o moderada, con un CI de 60-80.⁴ En muchos pacientes, el primer síntoma suele ser retraso del desarrollo del habla o de las funciones motoras o mentales, con tendencia a disminuir en las siguientes décadas.⁵ La medición del rendimiento mental total es complejo, y se ha comprobado que los pacientes tienden a obtener una mejor puntuación en las pruebas no verbales. Estas personas tardan en empezar a hablar (en ocasiones no lo hacen hasta la segunda década de vida), su vocabulario es limitado y su pronunciación es difícil de entender, lo que puede ser una consecuencia de la hipocausia congénita y/o de aparición tardía.⁴

Un estudio de 2015 realizado en 35 pacientes con alfa-manosidosis (6-35 años) sobre la función cognitiva y las actividades cotidianas demostró que la discapacidad intelectual es una manifestación constante en los pacientes con Alfa-Manosidosis, pero es muy variable: a pesar de su discapacidad intelectual, existe un potencial de desarrollo cognitivo continuo, especialmente durante la infancia y la primera adolescencia. ⁷

Los síntomas psiquiátricos, distintos a la discapacidad intelectual, podrían afectar al 25 % o más de los individuos con alfa-manosidosis. Suelen aparecer desde el final de la pubertad al inicio de la adolescencia.⁴ En pacientes con retraso mental, los síntomas psiquiátricos forman parte de un cuadro clínico más difuso, con signos neurológicos sistémicos, cognitivos o motores. Pueden aparecer ataques de confusión agudos y recurrentes, en ocasiones acompañados de ansiedad, depresiones o alucinaciones.⁵ Los periodos de psicosis suelen durar entre 3 y 12 semanas y están seguidos por un largo periodo de hipersomnia, y acompañados por pérdida de capacidades, como dificultad para hablar o incapacidad de leer.⁵ En cuatro de cada nueve personas, la evaluación del síndrome psiquiátrico no reveló una causa orgánica subyacente.⁴

La ataxia es la alteración motora específica más característica.⁴ El desarrollo de las funciones motoras en pacientes afectados suele ser lenta, y los niños parecen torpes. Lo provoca una combinación de factores que incluyen la debilidad muscular, las anomalías articulares y la ataxia debida a la atrofia cerebral y la desmielinización cerebral.⁵ Por eso, los niños afectados aprenden a caminar algo más tarde de lo habitual.⁴

Además de las anomalías articulares y la miopatía metabólica, la enfermedad afecta a áreas del cerebro responsables de la función motora fina y la coordinación muscular. La hipotonía muscular es común. También se ha descrito una paraplejia espástica, pero en general no se observan espasticidad, rigidez ni discinesia. ⁴ El deterioro de la función motora es progresivo, y empeora gradualmente en la segunda y tercera década de vida. No obstante, la progresión clínica puede variar mucho.⁵

Immune deficiency is also one of the main feature of the disease: patients with Alpha-Mannosidosis suffer from recurrent infections, especially during the first decade of life.⁵ Analysis of humoral and cellular immunological functioning has demonstrated that post-immunization levels of antibody are lower in patients with Alpha-Mannosidosis, thus showing a decreased ability to produce specific antibodies after antigen presentation.⁵ Although infections generate compensatory mechanisms in leukocytes to improve phagocytosis, these mechanisms are inadequate because of disease-induced phagocyte-blocking agents in serum or because of the lack of specific antibodies. In addition, leukocytes have a decreased capacity for intracellular killing, which may contribute to the frequently serious outcomes of bacterial infections.⁴

In Alpha-Mannosidosis, increased levels of oligosaccharides in plasma are found. Oligomannosides with five and six mannose residues bind to interleukin-2 (IL-2) receptors and alter IL-2-dependent responses. Since IL-2 activates T-, B- and NK cells, it can be hypothesized that blockage of this receptor might be responsible for the immune deficiency present in Alpha-Mannosidosis.⁵

Raramente aparecen complicaciones renales o cardiacas.⁴ Solo se ha indicado insuficiencia renal terminal en un caso, que se trató con un trasplante de riñón. En algunas descripciones de casos, se ha observado un soplo cardíaco, pero no se ha documentado una enfermedad cardíaca manifiesta.⁵