Mecanismo de la enfermedad ^1,2

Esta enfermedad rara fue descrita por primera vez por el médico sueco Okerman en 1967, y es uno de los muchos trastornos por almacenamiento lisosomal provocados por mutaciones que afectan a la enzima lisosomal alfa-manosidasa y provocan su déficit. Esta enzima es una exoglicosidasa, que separa los residuos de manosa unidos mediante enlace α de los oligosacáridos unidos con enlace N.¹

Figura 1a. La α-manosidasa separa los residuos de manosa unidos mediante enlace alfa de los oligosacáridos unidos con enlace N.

Figura 1b. En las células sanas, la α-manosidasa de los lisosomas interviene en la degradación secuencial de las glucoproteínas complejas. Los productos más pequeños de la descomposición salen del lisosoma. En la α-manosidosis, la acumulación de oligosacáridos con enlace N ricos en α-manosilo tiene como consecuencia la congestión del lisosoma y la alteración del funcionamiento celular normal.

La Alfa-Manosidosis está causada por mutaciones hereditarias del gen MAN2B1 (LAMAN) que codifica la α-manosidasa lisosomal². La Alfa-Manosidosis se transmite de forma autosómica recesiva. El gen MAN2B1 está compuesto de 24 exones y codifica un polipéptido de 1011 aminoácidos que experimenta una modificación postraduccional en el retículo endoplasmático². Durante la maduración y el transporte endosómico del MAN2B1 a los lisosomas, se separa proteolíticamente en tres polipéptidos principales denominados «abc», «d» y «e», de 70, 42 y 15 kDa, respectivamente². El procesamiento posterior y más específico de la subunidad de 70 kDa genera en total cinco polipéptidos diferentes. El nivel de la expresión del MAN2B1 parece ser mayor en los pulmones, riñones, páncreas y leucocitos sanguíneos periféricos¹. En el sistema nervioso central, el mayor nivel de expresión parece estar en el cuerpo calloso y la médula espinal, mientras que se observan niveles considerablemente más bajos en las estructuras mayores, que incluyen el cerebelo, la corteza cerebral y los lóbulos frontal y temporal. Sin embargo, la importancia (si hubiere) de dichas variaciones no está clara actualmente¹.

Las mutaciones en el MAN2B1 provocan la pérdida de la actividad de la alfa manosidasa lisosomal². En función de la mutación causal del MAN2B1, se han detectado proteínas mutantes del MAN2B1 en orgánulos intracelulares como el retículo endoplasmático y los lisosomas². Por ejemplo, la proteína puede plegarse incorrectamente y detenerse en el retículo endoplasmático o puede plegarse correctamente y transportarse a los lisosomas de forma inactiva². Hasta la fecha, se han identificado y caracterizado parcialmente 155 variantes de 191 pacientes a nivel bioquímico³.

Si se bloquea la enzima alfa manosidasa, hay una reducción en la degradación de las glucoproteínas y una acumulación progresiva de oligosacáridos ricos en manosa en todos los tejidos, lo que provoca un deterioro de las funciones celulares y apoptosis.²

La Alfa-Manosidosis se transmite de forma autosómica recesiva, causada por mutaciones del gen MAN2B1, situado en el cromosoma 19. La variabilidad fenotípica es elevada, incluso entre hermanos con genotipos idénticos¹. Además de los factores genéticos, la enfermedad puede estar influida por factores ambientales. Por ejemplo, la exposición a patógenos puede causar infecciones recurrentes y un empeoramiento de los síntomas de la enfermedad.¹